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时间:2021-10-17 11:01:52 作者:IbOJplZPp7h2rz5 浏览量:40625

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清华大学药学院院长丁胜。图片来源:清华大学药学院官网

清华大学药学院院长丁胜。图片来源:清华大学药学院官网

  通过广泛的新冠疫苗接种,将新冠“降级”成流感是许多人期盼的目标。而当人们感染了新冠病毒之后,早期病患在家就能立即服用有效新冠抗病毒药物,有效治疗疾病,并且能够防止病人病情加重入院治疗或死亡,避免对医疗系统造成难以缓解的压力,也是实现新冠像流感一样治疗的重要一环。

  近期口服新冠抗病毒药物研发传来好消息。10月11日,默沙东向FDA提交了Molnupiravir(莫努匹韦)的紧急使用授权申请。如果该药获得授权使用,将成为首款口服小分子新冠抗病毒药物。

  在抗击新冠疫情过程中,人类以前所未有的速度研发生产出了安全有效的新冠疫苗,新冠中和抗体药物研发也进展迅速,全球已有多个抗体药物上市使用。相比于新冠疫苗和新冠中和抗体药物,口服新冠抗病毒药物研发进展就显得略微滞后。

  口服新冠抗病毒药物研发难在哪?有哪些值得期待在研的口服新冠药物?目前取得进展的口服新冠药物有效性和安全性如何?如何保障国内新冠病例将来能够用得上、用得起口服新冠抗病毒药物?10月14日下午,全球健康药物研发中心主任、清华大学药学院院长丁胜接受澎湃新闻采访就上述问题进行了详细解答。

  口服药物优势明显,但研发难度更大

  从新冠药物全球研发进展情况来看,速度最快的是生物大分子药物,主要为抗体类,包括单药使用的单克隆抗体和联合使用的“抗体鸡尾酒疗法”。

  今年8月“中国生物CNBG“官网宣布国药集团中国生物杨晓明团队发现针对Delta变异毒株有效的单克隆抗体"2B11",其对新冠肺炎的预防和治疗效果已在小鼠模型中得到验证,临床申报工作正有序推进。

  由清华大学、深圳市第三人民医院和腾盛博药合作研发的“抗体鸡尾酒疗法”——BRII-196/BRII-198联合疗法的研发进展也较快。此前腾盛博药相关负责人接受澎湃新闻采访时表示,国际三期临床研究取得积极结果,药物距离获批仅一步之遥,预计今年年底或可在美国获批使用。

  “对于致病原因确定的疾病靶点以及机制,开发抗体的技术手段和路径非常成熟,所以抗体药物开发相对而言更快一些,特别是对于新冠病毒,可以从新冠病毒感染康复后的患者身上分离有效的中和抗体。”丁胜认为,新药的研发充满了不确定性,新冠疫苗和中和抗体药物研发成功是一件非常理想和幸运的事情,但并非意味着新药研发就是如此简单快速,很多药物研发都是经历长时间无数次失败才可能成功。

  与生物大分子药物相比,小分子化合物作用机理多种多样,可抑制病毒的侵入以及病毒的复制、组装和释放等各环节。

  尤其是在小分子药物开发中,目前在许多国家已经获批使用的小分子药物瑞德西韦,以及此次默沙东申请授权使用的莫努匹韦都是属于“老药新用”。

  丁胜表示,这两个小分子药物之所以进展更快,是因为之前已经有过相当多的投入和研究积累,把它新用到新冠病毒上。例如瑞德西韦此前是针对埃博拉病毒,曾经它也对SARS和MERS病毒进行过测试,在新冠爆发后瑞德西韦得以快速进入临床三期试验。

  口服小分子药物进展略显滞后的原因还有其本身的研发难度。丁胜告诉澎湃新闻,开发一个口服小分子药物,确实是比开发一个静脉注射的药物有更多的要求,速度也更慢一些。小分子成药需具备一系列比较优化的属性,首先,这个药物分子针对病毒里的靶点要有足够的亲和力和选择性;其次,和生物大分子药物相比,化学小分子药物由于分子较小,其与靶点的相互作用一般更有限一些,作用的亲和力和选择性就更低,研发难度加大;再者,研发口服的小分子药物还需解决药物的吸收以及代谢等一系列问题,确保药物在体内的疾病组织和器官有足够的药效浓度。

  “从整体上来看,研发出一个有效的口服小分子药物肯定要比静脉注射药物花费的时间要长。”丁胜说,但是能够研发成功的口服小分子药物却有许多优势,例如使用方便,生产成本低,可常温保存等。这些对药物分子的要求都需要时间和投入打磨,有些药物哪怕就是花了时间也打磨不出来。瑞德西韦就是这样,这个药的终点就是静脉注射,它的化学结构就注定它很难做成口服药。

  “新冠流感化的核心关键还是疫苗接种。”丁胜对澎湃新闻表示,口服治疗药物针对的是早期感染患者或潜在高危人群,降低他们感染或转成重症的可能性,不仅能对用药的个体有益,还能降低对医疗资源的需求。

  在丁胜看来,如果有了口服新冠治疗药物,对于公众来说心理上也能发挥作用。“就像感冒一样,家里就可以备着这种口服药物,而且能够有效对症治疗,那公众面对新冠在心理上就会有一个减压。”

  莫努匹韦安全风险需警惕

  对于有可能成为首款口服新冠抗病毒药物的莫努匹韦,最受关注的莫过于该药的有效性和安全性数据。

  10月12日,默沙东发布公告显示,此次申请是基于MOVe-OUT III期临床试验的积极结果,该试验评估了莫努匹韦对有发展为重型或住院风险的轻度至中度新冠成年患者的效果。试验中期分析结果显示,莫努匹韦减少了约50%的住院或死亡风险,7.3%接受莫努匹韦治疗的患者在29天内住院或死亡,相较而言,14.1%接受安慰剂的患者住院或死亡。29天内,接受莫努匹韦的患者未报告死亡病例,而安慰剂组有8例死亡。

  在安全性方面,莫努匹韦组和安慰剂组在任何不良事件发生率方面差别不大,分别为35%、40%。此外,在药物相关的不良事件发生率方面两者也相当,莫努匹韦组和安慰剂组分别为12% 、11%。

  据丁胜分析,减少了约50%的住院或死亡风险这个数据肯定不是最高的,相比于中和抗体药物高于70%的有效性,莫努匹韦还是有一定差距。所以未来开发更好的口服小分子抗病毒药还有很大空间。

  美国FDA尚未正式批准或授权之前,未来莫努匹韦的效果如何,尤其是在真实世界使用效果还有待进一步观望。

  而莫努匹韦是一个核苷类药物,其潜在安全风险被业界关注。丁胜表示,从本质上来讲,由于它会被细胞内的酶识别,进而被整合到RNA或者DNA中,所以原理上有可能会产生诱导突变的毒副作用。

  据丁胜分析,在临床前研究中莫努匹韦就发现过这个药有诱导突变的风险,通常来讲,有这种可能性的药物大家一般都会尽量避开,但新冠发生后,企业进一步评估风险承受力之后又推进了这个药物的研发。

  “从目前公布的有限数据看,没有看到这个药的有害性或者是毒副作用。”丁胜分析,目前这个药是只用5天,但作为预防式用药那时间就会延长,如果它的剂量改变,时间改变,那它的安全性数据够不够其实是一个问题。

  而且作为一个核苷类药物,它潜在的这个诱导突变的风险,尤其对于孕妇、孩子的用药风险还是需要更长期、更复杂的检验去评判。

  做出国内患者用得上用得起的口服药

  虽然莫努匹韦还未获批授权使用,但今年6月,默沙东发布公告称,美国政府和默沙东签署了一份12亿美元的合同,一旦药物获得美国FDA紧急使用授权,将交易170万疗程的药物,平均每疗程712美元(约4500人民币)。

  一个疗程4500元的莫努匹韦,即便获批使用对于国内的患者来说并非一个亲民价格。默沙东表示,计划根据世界银行的国家收入标准实行分级定价方法。此外,默沙东还与成熟的仿制药制造商签订了莫努匹韦的非独家自愿许可协议,以便在100多个中低等收入国家获得上市批准或紧急使用授权后加快供应。

  此前罗氏研发的流感抗病毒“神药”奥司他韦,就将专利授权给了国内药企东阳光药生产,价格大幅下降。丁胜分析,未来默沙东向中国或其他国家的药企授权生产获批的莫努匹韦是一个可能,药品最终价格应该也有协商的空间。

  而国内药品研发机构最终研发生产出有效的口服新冠抗病毒药,让国内患者用得上也用得起口服新冠治疗药也是大家期待的结果。

  作为全球健康药物研发中心主任,丁胜带领团队也努力不负公众期盼。目前已有两个候选药物分子即将进入临床试验阶段。

  丁胜表示,其中一个候选药物分子是一种新冠病毒蛋白酶的抑制剂,可以有效的阻断冠状病毒繁殖。丁胜所带领的全球健康药物研发中心团队十余人去年从0开始研发,但起初针对这个靶点的先导药物分子一直没有达到团队预定的抗病毒活性及口服利用度等标准。但在今年4月,辉瑞发布了其在研的一个口服新冠药物PF-07321332(蛋白酶抑制剂)分子结构的时候,丁胜团队发现,这一临床药物与他们去年独立发现的一个先导药物分子是同一个。

  “这给了我们一个极大的信心,毕竟一个国际老牌药企选择一个我们先前也独立发现的一个分子,而且我们设定的目标比它要高很多,也有了多个指标更好的候选药物分子。”丁胜表示,目前全球健康药物研发中心在针对候选药物分子做进一步的研究,积极策划临床申报试验,希望能够多国申报,可以直接在国外有疫情的地方进行临床试验将会更加高效。

  据丁胜介绍,全球健康药物研发中心还有另外一个吸入式的广谱抗病毒小分子药物,是针对人体细胞的免疫受体,可以通过早期调节激活人体免疫机制来对抗病毒。生产成本低、稳定性好、无需低温存储都是它的优势。目前计划在澳大利亚做一期临床试验,预计明年2月就会有患者入组。

  事实上,全球健康药物研发中心建立之初确立了关注全球健康问题,致力发展杰出的生物医药研究与开发能力,建设新药研发和转化的创新平台,为解决发展中国家面临的突出疾病挑战做出贡献。

  丁胜告诉澎湃新闻,在研发新冠治疗药物时团队基于科学技术对药物分子进行评判,然后在同等条件情况下,团队会去考虑药物的成本问题,药物未来的可及性是一个重要考量因素。

  “如果这几个药物最终开发成功的话,从它成本各方面来讲,不光是惠及中国,在更贫穷的发展中国家这些药物都是有优势的。”丁胜表示,这也是全球健康药物研发中心成立的初衷。

  澎湃新闻记者 胡丹萍

【编辑:刘欢】

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